基于肠促胰素的浓度控制：未来 50 年的发展

肠可不糖原素在（Incretin）是一类在食物微量元素生物体抑制下，由消化系统内腺体肝细胞裂解腺体的血清素在，可通过推动β肝细胞的糖原岛素在腺体、抑制主导作用α肝细胞不适当的糖原升砂糖素在腺体、延缓胃排空及抑制主导作用食欲等多个简而言之参与本体血砂糖周期性恒定。

在过去的十年里，基于肠可不糖原素在的用药性抑杀菌剂，有数糖原高血砂糖素在样酪氨酸 1（GLP-1）酶骨骼肌剂和二酪氨酸基甘氨酸（DPP-4）抑制主导作用剂，缓解了对 2 型号乳癌的整体管理。现今的用药性同样有数长效 GLP-1 酶骨骼肌剂、GLP-1 化学裂解和为基础糖原岛素在以固定比例人组的结合杀菌剂以及牙龈移除的可长期输注 GLP-1 酶骨骼肌剂的微型号渗透泵。

可不见，口服或呼吸道 GLP-1 化学裂解有意味著沦为也许。此外，口服可不 GLP-1 腺体剂如通过 G 抗原偶联酶、核法尼醇 X 酶（FXR）以及 G 抗原偶联胆汁酸启动时酶（TGR5）现今仍在科学界阶段。

GLP-1 与其它胃肠血清素在如 YY 酪氨酸、糖原高血砂糖素在、胃泌素在、依赖性可不糖原岛素在（GIP）、肠可不糖原酶酪氨酸、糖原泌素在，静脉活性肠酪氨酸（VIP）以及外周腺苷酸环化酶启动时酪氨酸（PACAP）的结合意味著降低 GLP-1 降低血砂糖和运动量的震荡。基于肠可不糖原素在用药性在其它教育领域的系统设计也受到愈发多的关注，如 1 型号乳癌、砂糖体内内极度、肥大、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至骨骼肌的有病症等之外。

因此，在可不见几年基于肠可不糖原素在的用药性意味著极为仅有限于 2 型号乳癌。这篇文章是 Diabetologia 杂志「可不见 50 年」活动评论系列里面的一篇，以庆祝 Diabetologia 杂志创办五十周年（1965–2015）。

基于肠可不糖原素在用药性的「前世和前世」

基于肠可不糖原素在用药性的拓展是降砂糖新抑杀菌剂为基础科学界极为成功且具代表性的例子。在体内科学界里面发掘出，口服和用药后糖原岛素在腺体的降低量并不相同，随后发掘出这一现象的状况是肠可不糖原素在 GIP 和 GLP-1 的主导作用。科学界者裂解和催化了这些酪氨酸血清素在并通过用药至 2 型号乳癌病征，由此发掘出了 GLP-1 的降砂糖活性。日后，DPP-4 抑制主导作用剂被断定为大大提高不可逆 GLP-1 的理论上简而言之。

直到现在，有并不相同各种类型号的 DPP-4 抑制主导作用剂可以应用于，尽管其骨架和药性代声学相当程度再加异，但这些阴离子的药性效学属性和流行病学总括完全相同。各种 GLP-1 化学裂解已采行并不相同的延长种系统（如交换、不饱和脂肪酸侧链、共价偶联大分子以及催化基于微球的缓效杀菌剂）。

一般而言，GLP-1 化学裂解可以分为短效（主要高度集里面餐后血砂糖）和长效（24 时长具备活性、主要高度集里面平常血砂糖及减低餐后血砂糖波动）两种杀菌剂。并不相同 GLP-1 化学裂解和 DPP-4 抑制主导作用剂的属性使得基于肠可不糖原岛素在的用药性来得为与众并不相同。

基于肠可不糖原素在用药性的大环境：现今很难认出的

GLP-1 酶骨骼肌剂教育领域近来的拓展主要集里面在长效杀菌剂（即每周或来得长星期注射一次）和来得加快速的给药性系统及注射笔器材。现今，各种一周一次 GLP-1 酶骨骼肌剂仍然被购进或所处流行病学试验车阶段。鉴于其用药性玻璃窗狭窄，假定为降砂糖效用和呼吸道副主导作用里面间的均衡，相比现有的阴离子，可不见的长效 GLP-1 酶骨骼肌剂大大大大提高治果而副主导作用减低显然不太意味著。

其它有数牙龈移除的微型号渗透泵，很难年中 6 个月或来得长星期释放艾塞那酪氨酸。另外，有些国际组织有 GLP-1 化学裂解和为基础糖原岛素在以固定比例结合的人组剂。这种结合杀菌剂与个别阴离子相比优势在于整体上能来得好地高度集里面砂半乳糖血红抗原（HbA1c）且较 GLP-1 酶骨骼肌剂单药性用药性恶心副主导作用消失百余人来得低。

与整合长效阴离子/杀菌剂的拓展趋势相较理应，实质性思考其用药性潜力甚至短效 GLP-1 化学裂解对于高度集里面餐后血砂糖也将沦为热点。可不见阴离子的半衰期较短效杀菌剂来得短仅有 1 ~2 h，这些阴离子意味著作为长效 GLP-1 酶骨骼肌剂或化学裂解对为基础糖原岛素在用药性的说明。短效 GLP-1 化学裂解的一个缺点是恶心和呕吐的消失百余人较低。现今，一周一次的口服 DPP-4 抑制主导作用剂也悄悄科学界里面。

基于肠可不糖原素在用药性的大环境：现今还未有认出的

给药性的新简而言之

用药 GLP-1 很难实际上使血砂糖恢复正常，且 GLP-1 化学裂解具极强的降血砂糖震荡，但皮射仍不能使许多病征血砂糖恢复正常。经过DPP-4 抑制主导作用剂用药性，HbA1c

其它给药性法则有数：呼吸道杀菌剂，但肺脏里面 GLP-1 的区域内增殖震荡意味著限制这种法则；口腔或肛门给药性，过去仍然相当程度思考，但不太意味著在流行病学实践里面系统设计；GLP-1 直接进入体内循环系统（如腹腔或用药）的给药性简而言之在可不见意味著必需实质性思考。

减弱不可逆 GLP-1 腺体是可不见值得思考的方针。现今针对消化系统 L 肝细胞 G 抗原偶联酶（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的方针理论上很难高度集里面血砂糖，但高度集里面血砂糖理论上的阴离子可用性再加。其它同样有数微量元素可不负荷，主要是抗原质所含。事实上，肥胖症移植手术后不可逆 GLP-1 浓度降低了将近 5 – 10 倍，这倾向支持抑制不可逆 GLP-1 腺体的有系统，但是现今还未有发掘出难得的抑制 L 肝细胞腺体 GLP-1 的法则。

可以也许，在可不见 50 年，基因用药性意味著超过一个相当多的流行病学系统设计程度。通过基因用药性新科技，糖原高血砂糖素在原通过基因用药性新科技（如利用腺病毒）转移到其它各种类型号的肝细胞意味著会引致不可逆 GLP-1 腺体增多。

GIP 酶骨骼肌剂和骨骼肌剂

由于其很难减弱餐后抑制糖原岛素在腺体的生理主导作用，GIP 已被认为作为一个潜在的降砂糖抑杀菌剂。然而，并不相同于 GLP-1，GIP 在 2 型号乳癌病征里面可不糖原岛素在腺体主导作用极为相对来说，甚至有报导 GIP 很难降低糖原高血砂糖素在程度。在高血砂糖树突状号里面，化学修饰的 GIP 化学裂解具一定的降血砂糖震荡，但并未有在 2 型号乳癌病征里面顺利完成验证。

同时，在啮齿类树突状号里面，GIP 骨骼肌剂很难缓解糖原岛感性阻扰肥大拓展，但同样地，这类锌也尚未有在乳癌或肥大病征里面顺利完成验证。鉴于 GIP 在推动糖原岛素在腺体和脂肪沉积之外存在部分反之亦然的震荡，我们不能称许 GIP 酶骨骼肌剂或骨骼肌剂能展现出用药性主导作用。

双/复合物

除了 GLP-1 ， GIP 和其他酪氨酸类血清素在也有降砂糖主导作用。在树突状号里面，启动时糖原高血砂糖素在酶很难缓解肥大和糖原岛素在抵抗。虽然 GIP 和糖原高血砂糖素在在 2 型号乳癌和肥大病征里面的流行病学用药性里面显然并未有体现出新充分的迹象，但在不久的将来这些血清素在与 GLP-1 借助于意味著沦为一种新的用药性方针。通过产生结合酪氨酸，各种酶可以复合物启动时或受阻。如胃泌酸恒定素在不仅有能启动时 GLP-1 也能启动时糖原高血砂糖素在酶。结合酪氨酸的裂解使抑杀菌剂对并不相同酶的亲和再加分。

三重骨骼肌剂可主导作用于 GLP-1、GIP 和糖原高血砂糖素在酶。理论上来说，联合酪氨酸的主导作用不该不错，然而，由于群体血清素在主导作用的复杂性以及每种酪氨酸副主导作用的振荡，调整结合酪氨酸骨架使运动量和血砂糖高度集里面超过最佳效用仍具一定的挑战。另外的一个挑战是流行病学前科学界向流行病学科学界的并存，由于存在物种的再加异，在体内里面必需调整与并不相同酶亲和里面间的均衡以超过最佳效用。

来自消化系统的其它抑杀菌剂用药性不可逆

尽管 GIP 和 GLP-1 已被断定为最重要的具肠可不糖原素在主导作用的血清素在，其它消化系统来源的生物体也参与了砂糖和光能周期性恒定，从而沦为可不见的用药性不可逆。如取自 L 肝细胞的血清素在酪氨酸 YY（PYY）具极强的抑制主导作用食欲的震荡，意味著为用药性肥大和 2 型号乳癌缺少另外的简而言之。反之亦然，由胃ε肝细胞腺体的激素在，很难推动饥饿。

因此，骨骼肌激素在的主导作用意味著沦为降低运动量的理论上方针。其他胃肠血清素在，如胃泌素在、糖原泌素在、胆囊伸长素在、静脉活性肠酪氨酸以及外周腺苷酸环化酶启动时酪氨酸在生理浓度下可以抑制糖原岛素在腺体。因此，理论上这些血清素在可以用于 2 型号乳癌的用药性。

近来有科学界断定，高浓度胆汁酸与 GLP-1 浓度降低和血砂糖缓解有关，意味著是通过特异性消化系统内腺体 L 肝细胞的 FXR 和 TGR5 展现出主导作用。因此，这些酶也意味著沦为通过降低 GLP-1 的腺体超过用药性目的的潜在不可逆。再次，愈发多的迹象断定消化系统菌类的改变很难影响糖原岛感性和体内内。因此，恒定消化系统细菌的分成也意味著沦为可不见 2 型号乳癌的用药性方针。

从肥胖症移植手术用药性经验里面发掘出的抑杀菌剂用药性方针

有大量 2 型号乳癌病征通过外科移植手术使乳癌缓解，因此，有精神科指出新外科移植手术可以作为 2 型号乳癌病征甚至一些病态肥大病征的有利于的用药性方针。但显然介入用药性屯移植手术期的死亡百余人可能会、释放出新不良及其它并发症，我们视之为在可不见 50 年肥胖症移植手术将之前拓展沦为一种持续发展用药性大法则。然而，现今的肥胖症移植手术很难他的学生直至的科学界，即激活术后体内的的血清素在改变状况的抑杀菌剂用药性方针。

到现今为止，科学界近期在于肠可不糖原素在 GIP 和 GLP-1。思考肥胖症移植手术后乳癌缓解的机制意味著有助于具体其它潜在的保守用药性方针的因素在。这些机制有数胃肠血清素在腺体的改变、呼吸道释放出新和胆汁酸腺体以及消化系统菌类的改变。此外，消化系统腺体的肝诱导，如成纤维肝细胞激素在 19 和 21，意味著特异性肥胖症移植手术后血砂糖的缓解。应用于药性理学法则找到移植手术引致其它生物体的改变意味著会实质性帮助缓解血砂糖和运动量。

基于肠可不糖原素在用药性的安全难题

关于诱导心动过速（仅有 GLP-1 酶骨骼肌剂）的长期可用性，引发糖原腺炎、糖原腺癌、胃癌、心肌梗塞、胆囊炎和心脏衰竭（saxagliptin 的一项试验车里面里面）的潜在可能会早报道。然而，在这之外数据再次仍断定出新不错的可能会获利比。

基于肠可不糖原素在用药性的可不见适理应症

现今，基于肠可不糖原素在的用药性主要仅有限于 2 型号乳癌，但各种科学界仍然断定出新这些抑杀菌剂在其它适理应症之外有来得为广阔的大环境。基于肠可不糖原素在用药性可不见的一个准确适理应症为砂糖耐量受到影响（IGT）或平常血砂糖受到影响（IFG）。早报道对于肥大和砂糖体内内受到影响的群体，GLP-1 酶骨骼肌剂很难可不防乳癌的引发，用药性星期至少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验车提示 DPP-4 抑制主导作用剂对砂糖体内内紊乱的群体有潜在的某种程度。但 IFG 或 IGT 并未有毫无疑问为似乎的微量元素不良，因而也未有这两项的抑杀菌剂用药性指征，这也是这类群体抑杀菌剂用药性的主要不利于。鉴于乳癌和 IFG/IGT 的假定相当程度客观性，这种较绝对的归纳法则在可不见必需思考。

妊娠期乳癌病史的妇女、多囊卵巢综合征妇女、其它 2 型号乳癌的高危群体以及另一类微量元素不良 NAFLD 和 NASH 也意味著从肠可不糖原素在用药性里面可不见。

现今，肥大的引发和流行仍然超过了狂犬病的程度。GLP-1 酶骨骼肌剂近来在部分国际组织被批准用于用药性肥大，直至也有来得多这之外的系统设计。GLP-1 酶骨骼肌剂现有的剂量和制剂号能否降低运动量将证明其为肥大的终身用药性法则。这种用药性的潜在某种程度（长期运动量降低、阻扰乳癌和乳癌并发症有数肠胃流血事件）需在大型号流行病学试验车里面里面实质性验证。但微量元素不良早期的群体体现出新的某种程度意味著极为在晚期组织重击仍然拓展到不可逆转时消失。

近来的一些科学界断定，可以作为 1 型号乳癌病征糖原岛素在用药性的借助于用药性缓解病征血砂糖高度集里面。这种联合用药性在可不见 50 年是否是很难之前应用于还将取决于在其它之外是否是都为，如免疫用药性或闭环糖原岛素在给药性系统。

基于肠可不糖原素在用药性的各种肠胃第一集的科学界现今悄悄顺利完成。如果这些科学界结果断定有肠胃之外的可不见，即使血砂糖未有相对来说再加异，基于肠可不糖原素在的抑杀菌剂意味著在肠胃疾病用药性里面系统设计相当多。然而，到现今为止收尾的肠胃第一集试验车未有断定出新 DPP-4 抑制主导作用剂有相对来说的心脏保护主导作用，部分状况意味著是科学界设计、病者同样和试验车持续星期的或许。长期用药性或 GLP-1 化学裂解是否是也体现如此现今还尚不具体。

再次，骨骼肌的有病症可不见意味著沦为基于肠可不糖原素在用药性的一个适理应症。大量的科学界证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他骨骼肌的有微量元素不良的树突状号里面组织学和机能想得到缓解。近来，也有报道帕金森病病征的梦境和运动障碍也停滞不前，从而提示基于肠可不糖原素在流行病学在这一教育领域的用药性潜力。

如何实质性大大提高肠可不糖原素在教育领域这两项的科学界？

自 GLP-1 首次断定为糖原岛素在可不泌剂已过去 30 年。许多生理学的认识和用药性法则来自于一些为基础科学界。然而，有关 GLP-1 相当多的生物学震荡里面许多新难题将在可不见想得到解答。可不见 50 年，我们借此认出来得多基于 GLP-1 及就其酪氨酸属性的用药性法则，随着适理应症的之内不断扩大而以后值得注意降砂糖用药性，根据病征的必需同样最佳的用药性法则。过去仍然消失了许多令人惊叹的结果，可不见一些所料的发掘出意味著来得加推动该教育领域的实质性拓展。

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编辑： 杨茜